Methylene blue là gì? Nghiên cứu khoa học về Methylene blue

Methylene blue là gì?

Methylene blue (MB), hay còn gọi là methylthioninium chloride, là một hợp chất hữu cơ thuộc nhóm phenothiazine, có công thức phân tử $\mathrm{C_{16}H_{18}ClN_3S}$. Dưới điều kiện tiêu chuẩn, MB tồn tại ở dạng tinh thể màu xanh lam đậm, tan tốt trong nước và ethanol. Với tính chất oxy hóa - khử đặc trưng, nó được sử dụng rộng rãi trong hóa học phân tích, nhuộm mô, sinh học tế bào, và y học lâm sàng.

Methylene blue được phát hiện vào năm 1876 bởi Heinrich Caro và ban đầu được dùng làm thuốc nhuộm dệt. Sau đó, nó được áp dụng vào lĩnh vực y học nhờ khả năng can thiệp vào quá trình chuyển hóa tế bào, và đến nay đã trở thành một trong những hợp chất đa năng nhất trong lâm sàng và nghiên cứu. MB cũng là thuốc nằm trong danh sách thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) dùng để điều trị một số tình trạng ngộ độc và rối loạn máu nghiêm trọng.

Các ứng dụng hiện đại của MB trải rộng từ điều trị methemoglobinemia đến nghiên cứu điều trị bệnh Alzheimer, Parkinson, sốc nhiễm khuẩn, ung thư và nhiễm trùng. Thông tin tổng quan có thể tham khảo tại NIH – Therapeutic applications of methylene blue.

Cơ chế tác dụng dược lý

Methylene blue hoạt động theo nhiều cơ chế khác nhau tùy thuộc vào tình huống lâm sàng. Trong điều trị methemoglobinemia – một rối loạn mà hemoglobin bị oxy hóa thành methemoglobin (không thể vận chuyển oxy) – MB hoạt động như một chất khử. Cụ thể, nó hỗ trợ enzyme NADPH-methemoglobin reductase trong việc chuyển ion sắt từ trạng thái Fe³⁺ (metHb) về Fe²⁺ (Hb), phục hồi khả năng mang oxy của hồng cầu.

Bên cạnh vai trò chống oxy hóa gián tiếp, MB cũng là chất trung gian electron trong chuỗi hô hấp ty thể. Nó có thể truyền electron từ NADH tới cytochrome c, giúp duy trì sự hoạt động của chuỗi vận chuyển điện tử ngay cả khi có tổn thương tại phức hợp I hoặc III. Cơ chế này làm tăng sản xuất ATP và giảm stress oxy hóa, đặc biệt hữu ích trong các tình trạng thiếu oxy mô hoặc rối loạn chức năng ty thể.

Ở liều thấp, MB còn có tác dụng ức chế enzyme monoamine oxidase A (MAO-A), dẫn đến tăng nồng độ serotonin và các chất dẫn truyền thần kinh khác trong synapse. Tuy nhiên, điều này cũng khiến MB có thể tương tác nguy hiểm với thuốc chống trầm cảm như SSRI, làm tăng nguy cơ hội chứng serotonin – một biến chứng thần kinh nghiêm trọng.

Ứng dụng trong y học lâm sàng

MB là thuốc chính trong điều trị methemoglobinemia cấp tính, đặc biệt hiệu quả khi nồng độ metHb vượt quá 20% hoặc có triệu chứng thiếu oxy mô. Liều điều trị thường dùng là 1–2 mg/kg tiêm tĩnh mạch trong 5 phút, có thể lặp lại sau 1 giờ nếu cần. Cơ chế hồi phục hemoglobin nhanh chóng giúp cải thiện oxy hóa mô chỉ sau vài phút sử dụng.

MB còn được sử dụng như một thuốc nhuộm sinh học trong phẫu thuật. Trong mổ tuyến giáp, phẫu thuật vú, tiết niệu và thần kinh, MB giúp xác định rõ ranh giới mô hoặc hạch bạch huyết cần cắt bỏ. Ngoài ra, thuốc còn có vai trò trong điều trị ngộ độc cyanide (khi kết hợp với sodium thiosulfate) như một phần của liệu pháp cứu mạng trong cấp cứu độc chất học.

• Điều trị methemoglobinemia (tiêm tĩnh mạch)
• Chỉ thị nhuộm hạch gác (sentinel lymph node) trong phẫu thuật
• Hỗ trợ điều trị nhiễm trùng tiết niệu nhẹ (dạng viên kết hợp)
• Sử dụng trong kiểm tra dò đường rò hoặc tổn thương nội tạng

Trong nghiên cứu gần đây, MB được đánh giá là có tiềm năng điều hòa trương lực mạch máu trong sốc nhiễm khuẩn nhờ khả năng ức chế tổng hợp nitric oxide và guanylate cyclase – hai yếu tố liên quan đến giãn mạch bệnh lý.

Vai trò trong sinh học phân tử và nhuộm mô

MB là thuốc nhuộm cationic phổ biến trong sinh học phân tử, thường được sử dụng để nhuộm nhân tế bào và acid nucleic. Khả năng gắn kết của MB với các nhóm phosphat âm điện trong RNA và DNA giúp tạo hình ảnh rõ ràng khi quan sát dưới kính hiển vi quang học, đặc biệt trong các mẫu tế bào mô học hoặc huyết học.

Trong điện di gel agarose, MB là chất thay thế an toàn cho ethidium bromide để nhuộm DNA mà không cần chiếu UV. Dù độ nhạy kém hơn, MB vẫn được dùng phổ biến nhờ tính không gây đột biến và dễ sử dụng. Ngoài ra, trong các nghiên cứu sống tế bào, MB được dùng làm thuốc nhuộm phân biệt (vital stain) – giúp xác định các tế bào còn sống dựa trên khả năng hấp thu thuốc nhuộm.

Ứng dụng nhuộm mô của MB có thể được chia thành các nhóm chính như sau:

Ứng dụng	Mục đích	Phương pháp
Nhuộm mô học	Xác định cấu trúc nhân tế bào	Nhuộm MB loãng, kính quang học
Điện di DNA	Hiển thị băng DNA trong gel	MB 0.02% trong buffer TAE
Phân biệt tế bào sống/chết	Đánh giá khả năng sống tế bào	MB exclusion test

Dược động học và cách sử dụng

Methylene blue có thể được sử dụng bằng đường uống, tiêm tĩnh mạch hoặc bơm trực tiếp vào khoang cơ thể tùy theo chỉ định lâm sàng. Sinh khả dụng đường uống dao động từ 53% đến 97% và có thể bị ảnh hưởng bởi thức ăn. MB nhanh chóng phân bố vào nhiều mô sau khi hấp thu, đặc biệt tập trung tại gan, thận, phổi và lách. Thời gian bán thải trung bình dao động từ 5 đến 24 giờ, tùy theo đường dùng và chức năng gan, thận của bệnh nhân.

MB được chuyển hóa chủ yếu qua gan thành dạng khử là leukomethylene blue (LMB) – không màu và có hoạt tính sinh học thấp hơn. Dạng chuyển hóa này được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, làm nước tiểu chuyển sang màu xanh hoặc xanh lục, một đặc điểm lâm sàng điển hình sau dùng thuốc. MB ít gắn protein huyết tương (<30%) và có thể vượt qua hàng rào máu não ở mức độ thấp, điều này góp phần vào tác dụng thần kinh ở liều cao.

Liều dùng methylene blue phụ thuộc vào chỉ định. Trong methemoglobinemia, liều khuyến cáo là 1–2 mg/kg tiêm tĩnh mạch trong 5 phút, có thể lặp lại sau 1 giờ nếu cần. Trong sốc nhiễm khuẩn kháng trị, MB được sử dụng liều thấp (1–2 mg/kg truyền chậm) như một chất tăng co mạch. Dạng uống thường đi kèm với thuốc lợi tiểu nhẹ trong các chế phẩm điều trị nhiễm trùng tiết niệu không biến chứng.

Độc tính và cảnh báo

Dù có phổ tác dụng rộng, methylene blue cũng tiềm ẩn nhiều tác dụng phụ đáng lưu ý, đặc biệt khi dùng liều cao hoặc trên nhóm bệnh nhân có yếu tố nguy cơ. Tác dụng phụ thường gặp gồm buồn nôn, đau đầu, chóng mặt, cảm giác nóng, tăng huyết áp và khó chịu vùng bụng. Màu xanh của nước tiểu và da niêm là dấu hiệu không nguy hiểm nhưng cần giải thích trước cho người bệnh.

Trường hợp nguy hiểm nhất là tan máu ở bệnh nhân thiếu men G6PD (glucose-6-phosphate dehydrogenase). Vì MB hoạt động như chất oxy hóa ở liều cao, nó có thể làm vỡ hồng cầu hàng loạt nếu cơ thể thiếu khả năng khử stress oxy hóa. Do đó, việc xét nghiệm G6PD trước khi dùng là cần thiết ở những quần thể nguy cơ (châu Phi, Đông Nam Á, Trung Đông).

MB cũng có thể gây hội chứng serotonin nếu dùng chung với các thuốc tăng serotonin như SSRI, SNRI, MAOI, tramadol. Cơ chế liên quan đến ức chế monoamine oxidase A (MAO-A) của MB, dẫn đến tích lũy serotonin trong synapse thần kinh. Triệu chứng có thể bao gồm co giật, tăng thân nhiệt, rối loạn ý thức, tăng phản xạ. Vì vậy, MB chống chỉ định tuyệt đối khi dùng đồng thời với thuốc có nguy cơ tương tác serotonergic.

Ứng dụng nghiên cứu và liệu pháp thử nghiệm

Methylene blue đang thu hút sự chú ý trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu y sinh học, đặc biệt liên quan đến chức năng ty thể, stress oxy hóa và thoái hóa thần kinh. Trong bệnh Alzheimer, MB được nghiên cứu như một tác nhân làm chậm tiến triển bệnh nhờ khả năng ức chế sự kết tập của protein tau và amyloid-beta – hai thành phần chính của mảng bệnh lý trong não.

Các nghiên cứu tiền lâm sàng cũng cho thấy MB cải thiện hiệu suất ty thể, giảm sản sinh gốc tự do và tăng khả năng sống sót của tế bào thần kinh. Ở liều thấp, nó giúp bảo vệ tế bào khỏi chết chương trình (apoptosis) và cải thiện trí nhớ ở mô hình động vật. Một số nghiên cứu lâm sàng giai đoạn đầu đã được tiến hành, nhưng cần thử nghiệm lớn hơn để xác nhận hiệu quả và an toàn.

Trong ung thư học, MB được ứng dụng trong liệu pháp quang động (photodynamic therapy), nơi nó đóng vai trò chất nhạy sáng. Khi được chiếu tia laser phù hợp, MB sinh ra các gốc tự do oxy hóa (ROS) gây phá hủy chọn lọc tế bào ung thư. Liệu pháp này đã được nghiên cứu trên ung thư miệng, da và cổ tử cung.

Hiện có hơn 100 thử nghiệm lâm sàng liên quan đến methylene blue đang được ghi nhận trên ClinicalTrials.gov, với các chủ đề từ hồi sức tích cực đến điều trị Parkinson, COVID-19 và sốc tim sau ngừng tuần hoàn.

Tương tác thuốc và chống chỉ định

Methylene blue có khả năng tương tác thuốc mạnh do đặc tính ức chế enzym MAO-A và can thiệp vào hệ thống oxy hóa khử nội bào. Tương tác đáng chú ý nhất là với thuốc tăng serotonin (SSRIs, SNRIs, MAOIs, linezolid), có thể gây hội chứng serotonin đe dọa tính mạng.

MB cũng làm thay đổi dược động học của thuốc cảm ứng nitric oxide (NO) như nitroglycerin, isosorbide hoặc thuốc giãn mạch nhóm phosphodiesterase inhibitor. Kết hợp này có thể làm giảm hiệu lực hoặc gây biến động huyết động không lường trước. Trong xét nghiệm chẩn đoán, MB có thể gây dương tính giả với một số test quang phổ hoặc test sinh hóa (ví dụ test creatinin giả cao).

Chống chỉ định tuyệt đối gồm:

• Bệnh nhân thiếu G6PD
• Đang dùng thuốc ức chế tái hấp thu serotonin
• Phụ nữ có thai trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ

Chi tiết về tương tác thuốc có thể tham khảo tại Drugs.com – Methylene Blue Interactions. Bệnh nhân nên được đánh giá kỹ trước khi sử dụng MB và giám sát liên tục trong quá trình điều trị.

Kết luận

Methylene blue là một hợp chất y học lâu đời nhưng vẫn giữ được vị trí đặc biệt trong cả điều trị lâm sàng lẫn nghiên cứu sinh học hiện đại. Từ thuốc giải độc, nhuộm mô, đến vai trò điều hòa ty thể và hỗ trợ thần kinh, MB thể hiện khả năng ứng dụng vượt trội nhờ cơ chế linh hoạt và hiệu quả đã được chứng minh.

Tuy nhiên, việc sử dụng MB cần đi kèm với đánh giá lâm sàng kỹ lưỡng và theo dõi tác dụng phụ tiềm tàng. Các nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực thần kinh học và ung thư học hứa hẹn sẽ mở rộng hơn nữa vai trò của methylene blue trong y học chính xác và cá thể hóa điều trị.